انتقال اکسیژن در خون توسط گلبولهای قرمز و پروتئینی به نام هموگلوبین انجام می‌گیرد. این پروتئین از دو زنجیره آلفا و دو زنجیره بتا تشکیل شده است. کمبود هر کدام از این زنجیره‌ها که در اثر نقصان عملکرد ژنهای تولید کننده آنها بروز می‌کند باعث بروز بیماری کم خونی ژنتیکی موسوم به تالاسمی می‌شود.

تالاسمی آلفا به علت کاهش میزان زنجیره آلفا گلوبولین ایجاد می شود. این بیماری به صورت اتوزومال مغلوب به ارث می رسد. پیش از انجام آزمایش ژنتیکی لازم است آزمايشات CBC و الکتروفورز هموگلوبين انجام گیرد. تشخیص ژنتیکی این بیماری در دو مرحله تشخیص ناقلین (مرحله اول) و تشخیص پیش از تولد (مرحله دوم ) انجام می گیرد. با انجام آزمایش مرحله اول در صورت نیاز بر اساس نوع ژنوتیپ والدین ضرورت بررسی مرحله دوم برای جنین مشخص می شود.

کلاستر ژن آلفا گلوبولین در انتهای بازوی کوتاه کروموزم 16 قرار دارد. در داخل این کلاستر دو ژن آلفا یک و آلفا دو قرار دارند که تولید کننده زنجیره آلفا هستند. همچنین یک ژن کاذب و یا ژن غیر فعال آلفا نیز در این کلاستر وجود دارد. ژن زتا (ζ) که تولید کننده زنجیره آلفا در دوران جنینی (embryo) است به همراه پسودوژن زتا نیز در این کلاستر قرار دارند. به دلیل وجود تشابه 95 درصدی ژن‌های  آلفا یک و آلفا دو احتمال جفت شدن نابجای این دو توالی و در نتیجه حذف ژنی وجود دارد. حذف بخشی از ژن آلفا گلوبولین در بیش از 90 درصد موارد عامل ایجاد کننده بیماری است. در 10 درصد موارد نیز حذف‌های کوچک باعث به وجود آمدن علائم بیماری می شوند. افراد سالم 4 نسخه ژن فعال آلفا (دو تا بر روی هر کروموزم 16) دارند.

فردی که یک نسخه ژن غیر فعال و 3 نسخه ژنی فعال داشته باشد به عنوان ناقل خاموش آلفا تالاسمی شناخته می‌شود (α α /− α). تاثیر نقصان یک زنجیره آلفا در ناقلین خاموش به حدی کم است که تاثیری در عملکرد پروتئین هموگلوبین و با تبع سلامت فرد حامل ندارد.

افرادی که دو نسخه فعال و دو نسخه غیر فعال داشته باشند ناقلان دارای خصیصه آلفا تالاسمی نامیده می‌شوند. این افراد دچار کم‌خونی خفیف هستند که نشانه ‌بالینی ندارد و معمولا با فقر آهن اشتباه گرفته می‌شود. البته نحوه توزیع ژن‌های معیوب آلفا تالاسمی بر روی دو کروموزم و یا ژنوتیپ ناقلان دارای خصیصه آلفا تالاسمی به صورت سیس (α α /− −) و یا ترانس (α −/ α −) است.

دو نوع مهم آلفا تالاسمی که با عوارض متعدد بالینی رو به رو هستند آلفا تالاسمی ماژور یا هیدروپس فتالیس با ژنوتیپ (− − /− −) و بیماری  H با ژنوتیپ (− −/− α) است.

مبتلایان به بیماری H در بدو تولد با علائمی چون کوچک بودن گلبولهای قرمز (microcytic)، کم‌خونی همولیتیک هایپرکرومیک (hypochromic hemolytic anemia)، بزرگی کبد و طحال (hepatosplenomegaly)، زردی و در مواردی تغییرات استخوانی مرتبط با تالاسمی روبه‌رو هستند. این بیماران نیاز به تزریق خون دارند.

در جنین‌های مبتلا به هیدروپس فتالیس یا تالاسمی آلفا ماژور نیز نوع خاصی هموگلوبین که از چهار زنجیره لاندا تشکیل شده و هموگلوبین Barts نامیده می‌شود در خون تجمع می‌یابد. این جنین‌های مبتلا معمولا پیش از تولد یا مدت کوتاهی پس از تولد فوت می‌کنند.  در این موارد علاوه بر خود جنین، جان مادران جنین‌ها نیز در طول دوران بارداری و یا در زمان وضع حمل در معرض خطر است.

زمانی که هر دو والد ناقل  دارای خصیصه آلفا تالاسمی به صورت ترانس باشند، هیچ گاه فرزند بیمار به دنیا نمی‌آید و تمام فرزندان مشابه والدین ناقل تالاسمی دارای خصیصه تالاسمی خواهند بود.

هنگامی که یک ناقل خاموش آلفا تالاسمی با یک ناقل سیس ازدواج کند به احتمال 25 درصد ممکن است فرزندی مبتلا به بیماری H به دنیا بیاید.

ازدواج دو ناقل سیس نیز می تواند جنین های مبتلا به هیدروپس فتالیس را به همراه داشته باشند.

شناسایی جهش و ژنوتیپ در مبتلایان و ناقلین تالاسمی آلفا ابتدا به روش مستقیم با تعیین حذف ها و موتاسیون های شایع و در صورت لزوم بررسی توالی ژن های 1α و 2α انجام می گیرد. از  حذف های شایع بزرگ می‌توان به α3.7،  α4.2،  α20.5 و -MED  اشاره کرد. همچنین حذف 5 نوکلوتیدی 25ntdelα1 α ، جهش جایگزینی PA6 و PA4  نیز از جهش های شایع ژن آلفا گلوبین است.

آثار فنوتیپی حذف ها و جهش های زنجیره آلفا متفاوت است. این مسئله به ویژه در تقابل این جهش ها با یکدیگر اهمیت می یابد. هموزیگوتی برای حذف های 20.5  α و -MED با فنوتیپ بسیار شدید همراه است و باعث هیدوپسیس فتالیس می‌شود. حذف α3.7 خفیف تر است. جهش جایگزینی PA6 به صورت هموزیگوت باعث بیماری H می شود.

مرحله دوم تشخيص قبل از تولد تالاسمی آلفا براى کسانى صورت می پذيرد که مرحله اول را قبل از باردارى و يا در هفته های اولیه باردارى انجام داده اند و وضعیت مولکولی آنها مشخص شده است. در این حالت آزمایشگاه خانواده را برای گرفتن نمونه جنینی به مرکز مورد اعتماد معرفی می کند. جهت گرفتن نمونه CVS لازم است سن باردارى بعد از هفته دهم بارداری باشد (تاييد شده از طريق سونوگرافی). هم چنين گروه خونى مادر مشخص شود. نمونه جنينى مى بايست به همراه DNA والدين مورد آزمايش قرار گيرد.

در صورتيکه جنين از نظر موتاسيون و روش غير مستقيم شبيه مادر باشد تایید عدم آلودگی نمونه جنین با نمونه مادری ضرورى است. به این منظور نشانگرهای ژنتیکی (مارکر‌ها) مختلف مورد استفاده قرار می گیرند تا زمانی که بتوان نمونه مادر و جنین را از هم تفریق داد.

آقای دکتر محمد تقی اکبری - متخصص ژنتیک انسانی ، استادیار دانشگاه تربیت مدرس